PRÓLOGO11
1. CONCEPTOS BÁSICOS Y NOMENCLATURA GENÉTICA13
1.1. Conceptos básicos y nomenclatura en genética clínica13
1.1.1. Conceptos relacionados con el consultante13
1.1.2. Conceptos relacionados con la familia14
1.1.3. Fenotipo, penetrancia y expresividad16
1.1.4. Estado de portador y riesgos17
1.2. Conceptos básicos y nomenclatura en citogenética18
1.2.1. Cromosomas18
1.2.2. Alteraciones numéricas y estructurales de los cromosomas20
1.2.3. Recombinación, número haploide y diploidía y aneuploidía21
1.3. Conceptos básicos en mecanismos moleculares y nomenclatura
en genética mendeliana22
1.3.1. Genoma y características del ADN22
1.3.2. Cigosidad, mecanismos de herencia y haploinsuficiencia22
1.3.3. Heterogeneidad genética, ligamiento y mapeo genético24
1.3.4. Nucleótidos y estructura de un gen24
1.3.5. Mutaciones27
1.4. Conceptos básicos y nomenclatura en epigenética y genética
posmendeliana28
1.4.1. Mecanismos epigenéticos28
1.4.2. Imprinting genómico y disomía uniparental29
1.4.3. Expansión de tripletes
Genética para endocrinólogos
2. PEDIGRÍS Y ÁRBOLES GENEALÓGICOS31
2.1. Genealogías dibujadas32
2.2. Instrucciones para realizar una genealogía dibujada32
2.3. Genealogías tabuladas37
2.4. Genealogías computarizadas38
3. EXAMEN FÍSICO E HISTORIA CLÍNICA GENÉTICA41
3.1. Motivos de consulta41
3.2. Historia clínica genética42
3.2.1. Antecedentes personales y familiares42
3.2.2. Construcción de la genealogía familiar o pedigrí44
3.3. Evaluación y examen físico detallado44
3.3.1. Antropometría completa45
3.3.2. Examen físico dismorfológico49
3.3.3. Fotoantropometría y fotografía médica50
3.3.4. Sistemas de codificación de signos y síntomas51
3.4. Impresión diagnóstica y diagnóstico52
4. MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS DE LAS ENFERMEDADES
GENÉTICAS53
4.1.. Clasificación fisiopatológica de las malformaciones congénitas54
4.1.1. Defecto o anomalía congénita54
4.1.2. Malformación congénita54
4.1.3. Disrupción55
4.1.4. Displasia55
4.1.5. Deformación55
4.2. Mutaciones: tipos y consecuencias clínicas55
4.3.. Técnicas moleculares de estudio de enfermedades genéticas56
4.3.1. La técnica de reacción en cadena de la polimerasa56
4.3.2. Las técnicas de hibridación57
4.3.3. Mapeo de restricción57
4.3.4. Técnicas de hibridación in situ58
4.3.5. Secuenciación por el método de Sanger y la secuenciación
automática58
4.3.6. Secuenciación genómica global o secuenciación masiva (Next
Generation Sequencing59
4.3.7. Arrays de oligonucleótidos (array CGH) y arrays de SNP60
4.4. Tipos de pruebas genéticas61
4.4.1. Pruebas genéticas de diagnóstico61
4.4.2. Pruebas genéticas predictivas
4.4. Tipos de pruebas genéticas61
4.4.1. Pruebas genéticas de diagnóstico61
4.4.2. Pruebas genéticas predictivas61
Índice 7
4.4.3. Pruebas genéticas de susceptibilidad62
4.4.4. Pruebas farmacogenéticas62
4.4.5. Pruebas genéticas poblacionales62
5. BASES FISIOPATOLÓGICAS DE LA CITOGENÉTICA Y GENÉTICA
MOLECULAR65
5.1. Meiosis y reproducción sexual66
5.2. Mecanismos de la meiosis66
5.2.1. Meiosis I66
5.2.2. Meiosis II68
5.3. Recombinación genética y variabilidad69
5.4. Mecanismos fisiopatológicos de las trisomías69
5.5. Mecanismos y reordenamientos intracromosómicos70
5.5.2. Reordenamientos desequilibrados73
5.6. Mecanismos moleculares de patología75
5.6.1. Mecanismos moleculares de alto impacto75
5.6.2. Mecanismos moleculares de mediano impacto76
5.6.3. Mecanismos moleculares de bajo impacto76
5.6.4. Mecanismos moleculares de impacto modificador77
5.7. Mecanismos epigenéticos de patología78
5.7.1. Imprinting genómico78
5.7.2. Disomía uniparental79
6. ASESORAMIENTO GENÉTICO81
6.1. Asesoramiento genético familiar y poblacional81
6.2. Recomendaciones generales para el asesoramiento genético82
6.3. Detección de portadores para el asesoramiento genético83
6.4. Estimación del riesgo de recurrencia84
6.5. Interpretación de los resultados en los portadores85
6.6. Comunicación a los familiares del diagnóstico de un paciente con
malformaciones o enfermedades genéticas86
6.7. Asesoramiento genético en cáncer88
7. TALLA BAJA Y SOBRECRECIMIENTOS91
7.1. Talla baja de causa genética91
7.1.1. Causas endocrinológicas (defectos en la señalización hormonal) 92
7.1.2. Defectos en la señalización paracrina111
Defectos en la matriz extracelular del cartílago
7.1.3. Defectos en la matriz extracelular del cartílago 1113
8 Genética para endocrinólogos
7.1.4. Defectos en procesos intracelulares116
7.1.5. Anomalías cromosómicas, de número de copias
y de la impronta génica asociadas a talla baja125
7.2. Sobrecrecimientos127
7.2.1. Sobrecrecimientos de origen endocrinológico127
7.2.2. Sobrecrecimientos genéticos de origen no endocrinológico129
8. DIABETES MELLITUS E HIPERINSULINISMO135
8.1. Diabetes mellitus: descripción y epidemiología136
8.2. Genética de la diabetes mellitus136
8.2.1. Diabetes poligénica137
8.2.2. Diabetes monogénica146
8.3. Diabetes neonatal147
8.3.1. Diabetes neonatal transitoria150
8.3.2. Diabetes neonatal permanente152
8.4. Diabetes familiar autosómica dominante con hiperglucemia leve156
8.5. Diabetes familiar autosómica dominante de comienzo joven156
8.5.1. Subtipo MODY1157
8.5.2. Subtipo MODY3157
8.5.3. Subtipo MODY4158
8.5.4. Subtipo MODY6158
8.5.5. Otros subtipos menos frecuentes158
8.6. Diabetes familiar con manifestaciones extrapancreáticas160
8.6.1. Subtipo MODY5160
8.6.2. Otros subtipos menos frecuentes161
8.7. Hiperinsulinismo162
8.7.1. Canalopatías162
8.7.2. Metabolopatías163
9. ALTERACIONES DE LAS GLÁNDULAS SUPRARRENALES167
9.1. Alteraciones congénitas168
9.1.1. Anomalías en la biosíntesis de esteroides suprarrenales169
9.1.2. Resistencia al ACTH183
9.1.3. Alteración del desarrollo o mantenimiento de las glándulas
suprarrenales185
9.1.4. Alteraciones en el transporte o la acción de los glucocorticoides .... 187
9.1.5. Alteraciones en las acciones de la aldosterona189
9.1.6. Insuficiencia suprarrenal por deficiencia de ACTH192
9.2. Enfermedad de Cushing por adenoma hipofisario193
9.3. Tumores suprarrenales193
9.3.1. Tumores corticosuprarrenales193
9.3.2. Feocromocitomas y paragangliomas
10. ANOMALÍAS DE METABOLISMO DEL CALCIO Y EL FÓSFORO199
10.1. Hipocalcemia200
10.1.1. Hipocalcemia crónica asociada a PTH alta200
10.1.2. Hipocalcemia crónica asociada a PTH normal/baja205
10.1.3. Hipocalcemia crónica asociada a PTH disminuida206
10.2. Hipercalcemia208
10.3. Hipofosfatemias hereditarias212
11. ALTERACIONES TIROIDEAS215
11.1. Disgenesia de la glándula tiroidea215
11.1.1. El gen FOXE1216
11.1.2. El gen NKX2.5217
11.1.3. El gen PAX8217
11.1.4. El gen NKX2.1217
11.2. Dishormonogénesis de la glándula tiroidea218
11.2.1. Defectos de captación y transporte de yodo: NIS219
11.2.2. Defectos de organificación del yodo: TPO220
11.2.3. Defectos de peroxidación220
11.2.4. Defectos en la síntesis de tiroglobulina221
11.2.5. Defectos de desyodación: DEHAL1221
11.2.6. Síndrome de Pendred222
11.3. Hipotiroidismo central222
11.3.1. Defectos en el receptor de TRH222
11.3.2. Alteraciones estructurales en la TSH223
11.3.3. Alteraciones en el gen IGSF1223
11.3.4. Deficiencia de TSH en el contexto de panhipopituitarismo223
12. ALTERACIONES DE LAS GÓNADAS225
12.1. Alteraciones congénitas con repercusión en la infancia226
12.1.1. Alteración de los cromosomas sexuales226
12.1.2. Alteración del desarrollo de la gónada con cariotipo 46,XX226
12.1.3. Alteración del desarrollo de la gónada con cariotipo 46,XY236
12.1.4. Alteración de la biosíntesis de hormonas esteroideas repercusiones en las 46,XX y en los 46,XY238
12.1.5. Fallo aislado de la síntesis o acción del factor inhibidor
de los conductos de Müller (MIF) u hormona anti-Mülleriana
(AMH) en los 46,XY243
12.1.6. Fallo aislado del desarrollo de los conductos de Müller
en las 46,XX244
12.1.7. Resistencia a los andrógenos en los 46,XY244
12.1.8. Resistencia a los estrógenos en las 46,XX
12.1.9. Resistencia a los glucocorticoides en las 46,XX245
12.1.10. Hipogonadismo hipogonadotropo (HH245
12.1.11. Criptorquidia aislada250
12.1.12. Asociación de síndromes polimalformativos con alteraciones
gonadales o genitales251
12.2. Alteraciones del desarrollo posnatal252
12.2.1. Pubertad precoz252
12.2.2. Pubertad retrasada255
12.2.3. Macroorquidismo256
12.3. Ovario poliquístico256
12.4. Fallo precoz de la función gonadal256
12.4.1. Fallo precoz de la función testicular y causas genéticas
de infertilidad masculina256
12.4.2. Fallo precoz de la función ovárica y causas genéticas
de infertilidad femenina