PRÓLOGO ................................................................................................................... 11
1. CONCEPTOS BÁSICOS Y NOMENCLATURA GENÉTICA ....................... 13
1.1. Conceptos básicos y nomenclatura en genética clínica ........................ 13
1.1.1. Conceptos relacionados con el consultante ................................ 13
1.1.2. Conceptos relacionados con la familia ...................................... 14
1.1.3. Fenotipo, penetrancia y expresividad ........................................ 16
1.1.4. Estado de portador y riesgos ..................................................... 17
1.2. Conceptos básicos y nomenclatura en citogenética .............................. 18
1.2.1. Cromosomas ............................................................................... 18
1.2.2. Alteraciones numéricas y estructurales de los cromosomas ....... 20
1.2.3. Recombinación, número haploide y diploidía y aneuploidía .. 21
1.3. Conceptos básicos en mecanismos moleculares y nomenclatura
en genética mendeliana ............................................................................ 22
1.3.1. Genoma y características del ADN ........................................... 22
1.3.2. Cigosidad, mecanismos de herencia y haploinsuficiencia ......... 22
1.3.3. Heterogeneidad genética, ligamiento y mapeo genético ............ 24
1.3.4. Nucleótidos y estructura de un gen ............................................ 24
1.3.5. Mutaciones ................................................................................ 27
1.4. Conceptos básicos y nomenclatura en epigenética
y genética posmendeliana ........................................................................ 28
1.4.1. Mecanismos epigenéticos ............................................................ 28
1.4.2. Imprinting genómico y disomía uniparental ........................... 29
1.4.3. Expansión de tripletes ................................................................ 29
2. PEDIGRÍS Y ÁRBOLES GENEALÓGICOS ...................................................... 31
2.1. Genealogías dibujadas .............................................................................. 32
2.2. Instrucciones para realizar una genealogía dibujada ............................. 32
6 Genética para reumatólogos
2.3. Genealogías tabuladas .............................................................................. 37
2.4. Genealogías computarizadas ................................................................... 38
3. EXAMEN FÍSICO E HISTORIA CLÍNICA GENÉTICA ................................. 41
3.1. Motivos de consulta ................................................................................. 41
3.2. Historia clínica genética .......................................................................... 42
3.2.1. Antecedentes personales y familiares .......................................... 42
3.2.2. Construcción de la genealogía familiar o pedigrí ..................... 44
3.3. Evaluación y examen físico detallado ..................................................... 44
3.3.1. Antropometría completa ............................................................ 45
3.3.2. Examen físico dismorfológico .................................................... 49
3.3.3. Fotoantropometría y fotografía médica ..................................... 50
3.3.4. Sistemas de codificación de signos y síntomas ............................ 51
3.4. Impresión diagnóstica y diagnóstico ...................................................... 52
4. MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS DE LAS ENFERMEDADES
GENÉTICAS ......................................................................................................... 53
4.1. Clasificación fisiopatológica de las malformaciones congénitas .......... 54
4.1.1. Defecto o anomalía congénita ................................................... 54
4.1.2. Malformación congénita ........................................................... 54
4.1.3. Disrupción ................................................................................. 55
4.1.4. Displasia .................................................................................... 55
4.1.5. Deformación .............................................................................. 55
4.2. Mutaciones: tipos y consecuencias clínicas ............................................ 55
4.3. Técnicas moleculares de estudio de enfermedades genéticas ............... 56
4.3.1. La técnica de reacción en cadena de la polimerasa ................... 56
4.3.2. Las técnicas de hibridación ....................................................... 57
4.3.3. Mapeo de restricción .................................................................. 57
4.3.4. Técnicas de hibridación in situ ................................................ 58
4.3.5. Secuenciación por el método de Sanger
y secuenciación automática ....................................................... 58
4.3.6. Secuenciación genómica global o secuenciación masiva
(Next Generation Sequencing) ............................................... 59
4.3.7. Arrays de oligonucleótidos (array-CGH) y arrays de SNP ....... 60
4.4. Tipos de pruebas genéticas ...................................................................... 61
4.4.1. Pruebas genéticas de diagnóstico ............................................... 61
4.4.2. Pruebas genéticas predictivas ..................................................... 61
4.4.3. Pruebas genéticas de susceptibilidad ......................................... 62
4.4.4. Pruebas farmacogenéticas .......................................................... 62
4.4.5. Pruebas genéticas poblacionales ................................................ 62
Índice 7
5. BASES FISIOPATOLÓGICAS DE LA CITOGENÉTICA Y LA GENÉTICA
MOLECULAR....................................................................................................... 65
5.1. Meiosis y reproducción sexual ................................................................ 66
5.2. Mecanismos de la meiosis ...................................................................... 66
5.2.1. Meiosis I .................................................................................... 66
5.2.2. Meiosis II ................................................................................... 68
5.3. Recombinación genética y variabilidad .................................................. 69
5.4. Mecanismos fisiopatológicos de las trisomías ....................................... 69
5.5. Mecanismos y reordenamientos intracromosómicos ............................ 70
5.5.1. Reordenamientos equilibrados ................................................... 71
5.5.2. Reordenamientos desequilibrados .............................................. 73
5.6. Mecanismos moleculares de patología ................................................... 75
5.6.1. Mecanismos moleculares de alto impacto .................................. 75
5.6.2. Mecanismos moleculares de mediano impacto .......................... 76
5.6.3. Mecanismos moleculares de bajo impacto ................................. 76
5.6.4. Mecanismos moleculares de impacto modificador .................... 77
5.7. Mecanismos epigenéticos de patología .................................................. 78
5.7.1. Imprinting genómico ................................................................ 78
5.7.2. Disomía uniparental ................................................................. 79
6. ASESORAMIENTO GENÉTICO ....................................................................... 81
6.1. Asesoramiento genético familiar y poblacional ..................................... 81
6.2. Recomendaciones generales para el asesoramiento genético ................ 82
6.3. Detección de portadores para el asesoramiento genético ..................... 83
6.4. Estimación del riesgo de recurrencia ...................................................... 84
6.5. Interpretación de los resultados en los portadores ................................ 85
6.6. Comunicación a los familiares del diagnóstico de un paciente con
malformaciones o enfermedades genéticas ............................................ 86
6.7. Asesoramiento genético en cáncer .......................................................... 88
7. ESTUDIO DE LAS BASES GENÉTICAS DE LAS ENFERMEDADES
REUMÁTICAS ...................................................................................................... 91
7.1. Herencia mendeliana vs. herencia compleja .......................................... 91
7.2. Variantes genéticas y estudios de asociación .......................................... 92
7.2.1. Variantes genéticas ..................................................................... 93
7.2.2. Estudios de asociación ............................................................... 95
7.2.3. Potencia estadística en los estudios de asociación ...................... 98
7.3. Papel del HLA en las enfermedades reumatológicas ............................ 99
7.4. Caracterización funcional de las variantes asociadas a las
enfermedades reumatológicas ................................................................. 100
8 Genética para reumatólogos
8. ARTRITIS REUMATOIDE ................................................................................. 101
8.1. Curso clínico de la artritis reumatoide ................................................... 102
8.1.1. Artritis reumatoide preclínica ................................................... 102
8.1.2. Artritis reumatoide temprana y artritis reumatoide establecida 103
8.2. Immunopatogénesis de la artritis reumatoide ....................................... 103
8.2.1. Sinovio ....................................................................................... 103
8.2.2. Daño articular .......................................................................... 104
8.2.3. Redes de señalización de citoquinas .......................................... 105
8.3. Genética de la artritis reumatoide .......................................................... 106
8.3.1. Asociaciones dentro de la región HLA ...................................... 106
8.3.2. Asociaciones fuera de la región HLA ........................................ 107
8.4. Variantes funcionales asociadas a la artritis reumatoide ....................... 113
8.5. Implicaciones biológicas de los hallazgos genéticos en la artritis
reumatoide ................................................................................................ 115
8.6. Conclusiones ............................................................................................ 117
9. LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO .............................................................. 119
9.1. Inmunopatogénesis del lupus eritematoso sistémico ............................ 120
9.1.1. Desregulación de la inmunidad innata .................................... 120
9.1.2. Desregulación de la inmunidad adaptativa ............................. 122
9.2. Causas monogénicas del lupus eritematoso sistémico .......................... 125
9.3. Causas poligénicas del lupus eritematoso sistémico ............................. 125
9.3.1. Asociaciones dentro de la región HLA ...................................... 125
9.3.2. Asociaciones fuera de la región HLA ........................................ 126
9.4. Conclusiones ............................................................................................ 135
10. DERMATOMIOSITIS Y POLIMIOSITIS ......................................................... 137
10.1. Inmunopatogénesis de la dermatomiositis/polimiositis ....................... 138
10.1.1. Mecanismos inmunológicos ....................................................... 138
10.2. Genética de la dermatomiositis/polimiositis ......................................... 141
10.2.1. Asociaciones dentro de la región HLA ...................................... 141
10.2.2. Asociaciones fuera de la región HLA ........................................ 143
10.3. Implicaciones biológicas de los hallazgos genéticos en la
dermatomiositis/polimiositis ................................................................... 147
10.4. Conclusiones ............................................................................................ 148
11. ESCLEROSIS SISTÉMICA .................................................................................. 151
11.1. Inmunopatogénesis de la esclerosis sistémica ........................................ 152
11.1.1. Lesión vascular y microangiopatía ............................................ 152
11.1.2. Inflamación y respuesta inmune ................................................ 153
Índice 9
11.1.3. Fibrosis ...................................................................................... 155
11.2. Genética de la esclerosis sistémica .......................................................... 157
11.2.1. Asociaciones dentro de la región HLA ...................................... 157
11.2.2. Asociaciones fuera de la región HLA ........................................ 158
11.2.3. Implicación funcional de los genes asociados ............................ 161
11.3. Caracterización funcional de las variantes asociadas a la esclerosis
sistémica .................................................................................................... 164
11.4. Conclusiones ............................................................................................ 165
12. VASCULITIS SISTÉMICAS ................................................................................. 167
12.1. Arteritis de células gigantes ..................................................................... 168
12.1.1. Inmunopatogénesis de la arteritis de células gigantes ................ 168
12.1.2. Genética de la arteritis de células gigantes ................................ 170
12.2. Arteritis de Takayasu ................................................................................ 172
12.2.1. Inmunopatogénesis de la arteritis de Takayasu ......................... 173
12.2.2. Genética de la arteritis de Takayasu ......................................... 174
12.3. Enfermedad de Kawasaki ........................................................................ 175
12.3.1. Inmunopatogénesis de la enfermedad de Kawasaki .................. 176
12.3.2. Genética de la enfermedad de Kawasaki .................................. 177
12.4. Vasculitis ANCA positiva ........................................................................ 179
12.4.1. Inmunopatogénesis de las vasculitis ANCA positivas ............... 179
12.4.2. Genética de las vasculitis ANCA positivas ................................ 181
12.4.3. Contribución de la genética a la clasificación de las vasculitis
ANCA positivas ......................................................................... 183
12.5. Vasculitis IgA ............................................................................................ 184
12.5.1. Inmunopatogénesis de la vasculitis IgA ..................................... 185
12.5.2. Genética de la vasculitis IgA ..................................................... 188
12.6. Enfermedad de Behçet ............................................................................. 190
12.6.1. Inmunopatogénesis de la enfermedad de Behçet ....................... 190
12.6.2. Genética de la enfermedad de Behçet ........................................ 192
12.7. Vasculitis monogénicas ............................................................................ 198
12.7.1. Deficiencia de adenosina desaminasa 2 .................................... 199
12.7.2. Vasculopatía asociada al estimulador de genes de interferón
(STING) con inicio en la infancia ........................................... 200
12.7.3. Haploinsuficiencia de A20 ........................................................ 200
12.7.4. Vasculitis asociadas a la fiebre mediterránea familiar .............. 201
12.8. Componente genético compartido en vasculitis ................................... 201
12.9. Conclusiones ............................................................................................ 202
13. ESPONDILOARTRITIS ...................................................................................... 203
13.1. Inmunopatogénesis de la espondiloartritis ............................................ 204
10 Genética para reumatólogos
13.1.1. Papel de las citoquinas .............................................................. 204
13.1.2. Entesitis en la espondiloartritis ................................................. 205
13.1.3. Daño estructural ........................................................................ 207
13.2. Genética de la espondiloartritis .............................................................. 208
13.2.1. Asociaciones dentro de la región HLA ...................................... 208
13.2.2. Asociaciones fuera de la región HLA ........................................ 209
13.2.3. Implicaciones biológicas de los hallazgos genéticos en la
espondilitis anquilosante ........................................................... 214
13.3. Conclusiones ............................................................................................ 216
14. EPIGENÉTICA DE LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS ......................... 217
14.1. Principales mecanismos epigenéticos ..................................................... 218
14.1.1. Metilación del ADN ................................................................. 219
14.1.2. Modificaciones de las histonas ................................................... 220
14.1.3. ARN no codificantes .................................................................. 221
14.2. Modificaciones epigenéticas en las enfermedades reumáticas .............. 222
14.2.1. Epigenética del lupus eritematoso sistémico .............................. 223
14.2.2. Epigenética de la esclerosis sistémica ......................................... 238
14.2.3. Epigenética de la artritis reumatoide ........................................ 246
14.3. Conclusiones ............................................................................................ 254
15. APLICACIONES CLÍNICAS DE LOS HALLAZGOS GENÉTICOS EN LAS
ENFERMEDADES REUMÁTICAS .................................................................... 255
15.1. Identificación de nuevas dianas terapéuticas ......................................... 255
15.2. Reposicionamiento de fármacos en las enfermedades reumáticas ....... 256
15.2.1. Aplicación de los hallazgos genéticos en el reposicionamiento
de fármacos ................................................................................ 256
15.2.2. Reposicionamiento de fármacos basado en el solapamiento
genético entre enfermedades reumáticas .................................... 257
15.3. Puntuación de riesgo genético ................................................................ 262
BIBLIOGRAFÍA SELECCIONADA .......................................................................... 265
Contenidos digitales
1. Bases de datos y recursos de consulta
2. Genes específicos asociados a patologías atendidas por reumatólogos
3. Bibliografía completa